Фессалия является родиной обширной неолитической археологической культуры, которая относится к 2500 годам до н.э. Микенские поселения были также обнаружены на территории Иолкоса, Димини и Сескло. В эпоху Архаики и Классической Греции, Фессалия прославилась своими аристократическими семьями – Элады Лариссы и Скопады Краннона. В 4-ом столетии до н.э. Фессалия стала наращивать военную силу, пытаясь вернуть себе славу военного центра Античных времен, однако, вскоре Филипп Македонский (отец Александра Великого) был назначен Архонтом Фессалии, и последующая история этой области тесно связана с историей Македонского царства, уже во времена Римской империи Фессалия считалась частью Македонии.

После распада Римской империи Фессалия отошла к владениям Византии и стала полем битвы на несколько столетий, особенно, после вторжений славянских племен, в частности, болгар. В византийский период Фессалия была заселена славянскими племенами. В 10-11 столетиях на территории этой области постоянно вспыхивали восстания против центральной власти в Константинополе, что было связано в первую очередь с высокими налогами. Восстания подавлялись византийской армией, однако, были свидетельствами ослабления военной мощи империи.

В конце 13-ого столетия было основано независимое государство – деспотат, во главе которого стал Иоанн Третий Ангелос Комнен. Но после прекращения династии Ангелов, Фессалия вошла в герцогство Неопатрия. Через столетие Фессалию захватили сербы и османы, во власти последних эта область оставалась до Войны за Независимость Греции в 1821 году. Однако официально Фессалия стала частью Греции только в 1881 году.